Tra la fine del 1400 e il 1535 il ducato di Milano fu teatro di continue guerre fra svizzeri, francesi e spagnoli per l'egemonia sul nostro territorio. La signoria degli Sforza si concluse nel 1535 con la morte di Francesco Il senza eredi: da questo momento il ducato passò alla diretta signoria di Carlo V, che inaugurò il periodo della dominazione spagnola che si sarebbe protratta per oltre un secolo e mezzo.

In questo periodo le nostre popolazioni non solo dovettero pagare continuamente per le spese di guerra, ma furono anche costrette a subire le angherie dei soldati di Gian Giacomo de Medici (detto il Medeghino), che dalla signoria su Musso (nel pressi di Dongo), le tre Valli e il lago di Corno mirava ad estendere il suo dominio in Brianza: nel 1526 occupò il castello di Monguzzo, strappandolo ad Alessandro Bentivoglio, poiché da qui poteva controllare la Brianza. Nel 1527 fu sconfitto a Carate, dalle truppe spagnole, dopo di che passò dalla parte di Carlo V, abbandonando lo Sforza. In seguito alla pace di Bologna (1529) Carlo V ripristinò sul trono ducale Francesco Il Sforza e nel 1532, terminato il tentativo di Gian Giacomo de Medici, la nostra terra di Brianza ritornò sotto la diretta signoria degli Sforza: per poco, come si è gia detto, perché di li a tre anni la Lombardia sarebbe passata agli Spagnoli.

E' utile, a questo punto ricordare quale fosse l'organizzazione dello Stato di Milano e quali fossero le strutture delle amministrazioni locali nel periodo della dominazione spagnola, anche perché su questa organizzazione si innesterà il complesso delle riforme austriache nella seconda metà del 1700. Oltre al Governatore, che rappresentava il sovrano spagnolo, e al Castellano di Milano, che sovrintendeva alla difesa militare dello Stato, gli organismi fondamentali erano costituiti dal Senato, cui spettava l'amministrazione della giustizia, e dal Magistrato Camerale (ordinario e straordinario) che si occupava delle finanze.

I funzionari periferici della Brianza erano il vicario della Martesana, con compiti giudiziari, e il capitano, con compiti amministrativi e di polizia annonaria, entrambi con sede a Vimercate. Dal capitano della Martesana (che comprendeva dodici pievi, tra cui Agliate e Mariano) dipendevano gli "uffici sopra le biade", che si articolavano in diversi commissariati, di cui uno per il Monte di Brianza. Anche i commissari, come il capitano, avevano compiti di polizia; infatti nel 1580 il commissario alle biade del Monte della Brianza arrestò due giovani con della roba rubata a Giussano. Un altro fatto caratteristico del periodo spagnolo è rappresentato dal fenomeno del feudalesimo, che già aveva interessato numerose terre della Brianza sottoposte al vincolo feudale durante la signoria dei Visconti e degli Sforza. Questo feudalesimo però presentava delle caratteristiche ben diverse rispetto al fenomeno, di egual nome, verificatosi nel Medioevo: a quell'epoca infatti il feudatario aveva un grande potere, derivante dal fatto di avere a disposizione delle truppe, mentre ora la sua autorità era fortemente limitata dallo Stato: il "mero e misto imperio" e la "potestà della spada‑ che vengono conferiti al signore feudale al momento della sua investitura si riducono ora alla nomina del pretore o podestà (giudice di primo grado), che in molte zone rappresentò l'effettivo governo del contado, svolgendo importanti funzioni quale organo di controllo del potere centrale sulle amministrazioni locali. Le strutture delle nostre amministrazioni erano costituite da una Assemblea o Consiglio (composto dal possidenti locali che pagavano gli oneri reali), da un console, che si occupava dell'ordine pubblico, e dal sindaci cui era demandata la conduzione amministrativa del Comune.

Per tornare al nostro territorio e alla famiglia dei Giussani, si deve notare che anche nel XVI secolo, come già nel precedente, alcuni Giussani si distinsero come giurisperiti ed entrarono a far parte del corpo dei giureconsulti. Fra i Giussani da ricordare in questo secolo figura quel Francesco da Giussano, sacerdote, che innalzò in un luogo pubblico un qualche Monumento o ricordo religioso (potrebbe anche trattarsi di una croce sulla piazza principale del paese): a questo fatto è legata un'epigrafe (con stemma dei Giussani) che fu posta sulla porta del Fossarone, una casa colonica che è stata demolita nel 1979. L'iscrizione che è stata conservata e si trova tuttora nel palazzo municipale dice:

(trad. Guai a quelli che danneggiano la croce)
Il sacerdote Francesco da Giussano fece porre. Anno 1569).

Durante la dominazione spagnola alcune gravi calamità colpirono le nostre terre: la peste del 1576, le terribili grandinate del 1621, la carestia del 1628‑29, la peste del 1630. Su 58 morti a Robbiano in quell'anno, 52 morirono di peste: il contagio si sviluppò in giugno a Giussano e in agosto a Robbiano; gli appestati venivano trasportati nella località chiamata Lazzaretto. Infine nel 1658 barbari saccheggi furono compiuti dalle truppe franco-modenesi di passaggio in Brianza.

La perdita di vite umane dovuta alla peste, le carestie, le distruzioni provocate dalle truppe di passaggio, le spese per gli eserciti provocarono una grave situazione finanziaria che si riflette anche sulle nostre comunità locali: l'acuirsi della pressione fiscale, cui si ricorreva per rastrellare tutti i fondi possibili, comportò una forma di apertura nel governo delle amministrazioni locali, che si aprirono anche al grossi proprietari milanesi i quali in precedenza sia avevano scaricato buona parte della pressione fiscale dalla città sul contado, sia nei borghi in cui avevano possedimenti si erano sottratti alle imposizioni fiscali. A questo proposito va ricordato che allo scopo di stabilire un raccordo fra il ducato e le comunità locali era stata istituita nel 1595 la Congregazione del ducato, composta di 18 anziani in rappresentanza delle pievi: le pievi di Missaglia, Brivio e Agliate citra e ultra Lambrum furono rappresentate nel primo organismo, che fu nominato nel 1599, da Achille Tettamanti di Missaglia. Questo istituto, nel quale avrebbero avuto parte attiva gli uomini della Brianza e che fu soppresso nel 1760, servi anche ad attenuare, in tema di pressione tributaria, il divario esistente tra la città e la campagna.

Con la pace dei Pirenei tra Francia e Spagna (1659) lo stato di Milano cessò di essere coinvolto nelle guerre europee: seguirono 40 anni di pace che favorirono una ripresa economica anche in Brianza. Accanto alle attività agricole tradizionali e all'industria tessile laniera, si espandono i setifici e fioriscono alcune attività manifatturiere quali falegnami, fabbri, sarti.